哪些幽门螺杆菌菌株具有更高的致胃癌风险?Hp

中国全科医学 / 徐佳升 王彪 谢川 / 2018-10-10
幽门螺杆菌是胃癌最显著的危险因素。幽门螺杆菌感染率低的地区胃癌发病率也相对较低,但也存在例外:非洲和印度许多地区的人群幽门螺杆菌感染率高,但胃癌发病率相对较低。因此
 
幽门螺杆菌是胃癌最显著的危险因素。幽门螺杆菌感染率低的地区胃癌发病率也相对较低,但也存在例外:非洲和印度许多地区的人群幽门螺杆菌感染率高,但胃癌发病率相对较低。因此必须对幽门螺杆菌菌株进行区分以便确定导致胃癌的幽门螺杆菌亚型,从而有针对性地进行治疗。
 
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幽门螺杆菌菌株特异性与胃癌的关系
 
幽门螺杆菌的特征是具有高度的种内遗传多样性。不同地区人群所感染的幽门螺杆菌菌株不仅在单个基因的序列上有差异,而且表现出基因含量和染色体组织的差异。既往多项研究已经在不同患病状态的人群中分析了幽门螺杆菌分离物,以便确定与胃癌或癌前病变存在相关性的菌株。本文着重分析胃癌高风险和低风险因素中的菌株特异性基因和相关蛋白(见表1)。
 
 
1.1 细胞毒素相关抗原(CagA) 
 
大量证据表明,感染CagA阳性幽门螺杆菌菌株的患者胃癌或癌前病变的风险高于感染CagA阴性幽门螺杆菌菌株的人群。CagA阳性幽门螺杆菌菌株(通常含有整个cagPAI)导致的胃癌高风险缘于CagA的细胞效应和胃黏膜炎性反应增强。通过分析幽门螺杆菌分离物,可以确定是否存在CagA基因,或将抗CagA血清抗体的存在作为CagA阳性菌株感染指标,而通过分析CagA氨基酸序列可以进一步分析感染CagA阳性幽门螺杆菌菌株者其胃癌发生风险,如宿主细胞中CagA酪氨酸磷酸化水平受蛋白质内可进行磷酸化的 EPIYA模体数量的影响,含有较多EPIYA模体的CagA有更强的细胞内靶标结合能力且在宿主细胞内活性更高,因而含有较多EPIYA模体的CagA阳性幽门螺杆菌菌株通常有更高的导致胃癌的风险。CagA在细胞内的活性也受到酪氨酸磷酸化模体内氨基酸序列变化的影响,如含 EPIYA-B模体的菌株比含& EPIYT-B模体的菌株在胃癌中更为常见。在CagA阳性幽门螺杆菌菌株中,CagA水平有差异,该差异是由CagA转录起始位点下游的核苷酸序列变异引起的。研究表明,CagA水平高的幽门螺杆菌菌株与癌前病变风险升高有关。
 
1.2 空泡细胞毒素A(VacA)
 
所有幽门螺杆菌菌株含有1个VacA基因,虽然绝大部分菌株的VacA基因可以被表达且分泌,但各菌株之间有很大的差异,这是由于不同菌株之间VacA表达水平具有差异,且VacA蛋白之间存在氨基酸序列变异。根据VacA基因序列中s、i和m区域中的碱基差异而分出s1、s2、i1、i2、m1、m2等等位基因。研究表明,VacA对T淋巴细胞有明显抑制作用,且对B淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和树突细胞等也有同样的抑制作用。与含有s2、i2或m2类型VacA的菌株相比,含有s1、i1或m1(编码更多活性VacA)类型VacA的菌株有更高的胃癌或癌前病变(如肠化生)风险,这可能与多种因素有关,包括VacA刺激胃上皮细胞、改变壁细胞功能和胃酸酸度、干扰各种免疫细胞功能等。
 
1.3 BabA、SabA
 
虽然幽门螺杆菌基因组包含约60个编码外膜蛋白(OMP)的基因,但是许多OMP编码基因在幽门螺杆菌菌株中是保守片段,且OMP的产生可以通过多核苷酸重复区域内的滑链失调来调节。两种研究最深入的OMP(Baba和SabA)在体内可作为介导幽门螺杆菌与胃上皮细胞结合的黏附素。BabA与宿主细胞上的岩藻糖基化 Lewis b组织- 血型抗原结合,SabA与唾液酸化Lewis x抗原结合。SabA除了可介导幽门螺杆菌黏附于上皮细胞外,其还可以作为唾液酸依赖性血凝素发挥作用,并且在中性粒细胞的非轨道活化中起作用。研究显示,与不含OMP基因的幽门螺杆菌菌株感染相比,含有BabA或SabA基因的幽门螺杆菌菌株感染与癌前病变、胃癌等的相关性更强。
 
1.4 十二指肠溃疡促进因子(dupA)
 
位于幽门螺杆菌染色体非保守区域内(即可塑性区域)的序列为dupA基因,该基因被认为是胃癌风险标志物。与缺乏该基因的幽门螺杆菌菌株相比,感染含有该基因的幽门螺杆菌菌株后患胃癌的风险更低。据报道,dupA对胃上皮细胞产生IL-8起促进作用且提高幽门螺杆菌在低pH值下的存活率。含有活性dupA基因的幽门螺杆菌菌株诱导单核细胞产生促炎细胞因子。
 
1.5 HomB、oipA(hopH)、hopQ
 
HomB、oipA( hopH),hopQ与胃癌相关;含有oipA(hopH)、hopQ(ⅠhopQ和Ⅱ型hopQ)的单个幽门螺杆菌菌株可以含有1个或2个相应编码基因。
 
总之,感染了含有CagA、s1类型VacA和BabA的幽门螺杆菌菌株的人群,其发生胃癌的风险最高。幽门螺杆菌与胃癌风险相关,且不同类型幽门螺杆菌菌株与胃癌的相关性具有显著差异。
 
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幽门螺杆菌菌株特异性基因之间的关系
 
幽门螺杆菌通常存在种内遗传重组,被认为具有重组种群结构。值得注意的是,与胃癌相关的幽门螺杆菌菌株特异性基因在菌落中呈非随机分布,即使这些基因在幽门螺杆菌染色体中的位点是不连续的,其仍存在一定的相关性,如大多数 cag PAI阳性幽门螺杆菌菌株含有s1类型VacA、BabA、HomB、I型hopQ和 intra-frameoipA等位基因,大多数cagPAI阴性幽门螺杆菌菌株含有s2类型VacA、Ⅱ型hopQ和out-frameoipAut等位基因,缺乏BabA和HomB。细胞培养模型研究揭示了这些蛋白之间的相互作用,如幽门螺杆菌使用CagA和VacA从宿主细胞中获得铁,这一过程可能需要这两种蛋白质的活性平衡。此外,cagA对胃上皮细胞的作用受VacA抑制,VacA的相关作用也因受到CagA的作用而减弱。VacA通过自噬刺激CagA的降解,两者存在一定的拮抗作用。OMP和T4SS功能之间的相互作用也已被报道,如BabA和hopQ可以增强cag-T4SS依赖性表型。此外,cag阳性幽门螺杆菌菌株可刺激合成唾液酸化Lewis x(SabA黏附素的受体),从而介导SabA黏附素对宿主细胞的作用。cag阳性幽门螺杆菌菌株通过诱导产生更强烈的胃部炎症,间接刺激SabA介导过程,增强细菌附着于上皮细胞的能力。
 
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胃癌的地理学变化
 
胃癌的发病率在世界不同地区有明显的差异,但原因尚不清楚。值得关注的是,绝大部分东亚幽门螺杆菌分离株存在多种与胃癌高危相关的特异性基因(包括 CagA PAl、第1类VacA和BabA)。相反,含有s2类VacA等位基因和缺乏BabA的CagA阴性幽门螺杆菌菌株通常在美国和西欧更为常见。东亚地区的幽门螺杆菌菌株中,携带CagA、s1类VacA和其他与胃癌相关基因的特异性菌株占种群优势,可能是当地胃癌发病率高的原因之一。
 
由于管家基因的序列类型具有多样性,东亚地区的幽门螺杆菌分离株形成了一个不同群体,其与世界其他地方的菌株相比,东亚地区菌株的阳性选择基因(包括CagA和VacA)具有明显的特异性。非亚洲形式的CagA相比,在东亚地区菌株中发现的 CagA酪氨酸磷酸化(EPIYA-D)模体能在细胞内产生更高水平的CagA酪氨酸磷酸化和细胞效应。因此,与产生其他形式CagA的菌株相比,产生具有 EPIYA-D模体的CagA蛋白的菌株具有更高的胃癌风险。与非亚洲菌株相比,东亚地区菌株CagA以外的其他蛋白功能较少,宿主遗传学和环境因素的变化也可能是导致胃癌发病率地理性差异的原因。
 
通过管家基因的多位点序列分型,可以鉴别世界各地不同地理分布的菌株组。统计的地理多样性模式表明,幽门螺杆菌至少在人类中存在了10万年,其大约在6万年前随人类的多次移民从非洲向外扩散,随后在世界各地相对独立,进而产生菌株基因多样化。哥伦比亚的研究表明,非洲裔人类感染了非洲裔幽门螺杆菌菌株后,其胃癌风险低。在非洲许多地区,大部分人携带幽门螺杆菌,但胃癌发病率相对较低(这一现象称为非洲谜,即非洲地区存在独特的例外),说明幽门螺杆菌与人类之间的关系受两种物种长期以来共同进化的影响,将幽门螺杆菌引入非进化共同体的人群可能导致不利结果。这些发现说明胃癌风险受细菌和宿主因素共同影响,破坏人类和幽门螺杆菌共同进化关系可能会导致胃癌风险升高。
 
总之,大量细胞实验和动物模型研究表明,胃癌风险与幽门螺杆菌菌株特异性之间存在相关性。在以后的研究中,需要更加明确幽门螺杆菌菌株特异性因子在胃癌中的作用。笔者认为,并非所有幽门螺杆菌感染会增高胃癌风险,而应通过对其致病机制的理解来评估幽门螺杆菌感染者发生胃癌的风险,从而选择高风险者及时进行治疗干预。
 
本文摘自:徐佳升, 王彪, 谢川. 幽门螺杆菌菌株特异性与胃癌关系研究进展. 中国全科医学. 21(18):2258-2268.
 
作者:徐佳升 王彪 谢川  南昌大学第一附属医院消化内科
 
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